ロンドンで連続自殺事件が発生。レストレード警部が会見で事件の詳細を報告していると、出席者全員に何度も“違う!”とメールが届く。送ったのはもちろん、自称「世界で唯一のコンサルタント探偵」シャーロック・ホームズだ。一方、アフガニスタンから戻ってきた元軍医のジョ ンはひょんなことからシャーロックとルームシェアすることに..。シャーロックとジョンの出会いと初めて共同で解決した事件で生まれた絆…すべてはここから始まった！

銀行の高層階の一室、夜間に何者かが侵入し、黄色のペンキで記号のような謎ののメッセージだけを残していった。盗まれたものは何もない。今回、シャーロックへの依頼は、その犯人がどうやって侵入したのか、警備の穴を見つけてほしいというものだった。早速、黄色いメッセージは銀行勤務のヴァン・クーン宛てであると推理したシャーロック。クーンの自宅へ向かうが、時すでに遅し。クーンはベットの上で何者かに射殺されていた。

興味をそそる難解な事件がなくて退屈な日々を過ごすシャーロック。不仲の兄マイクロフトから国防省の重要機密が入ったフラッシュメモリを探し出してほしいと依頼させるが興味ナシ。同じころ、向かいのアパートで爆破事件が起こり、現場からシャーロック宛てに“5つの犯罪予告”と“謎解きの挑戦状”が見つかる。人質をの命を懸け、天才・シャーロックといまだかつてない凶悪犯との頭脳ゲームの火蓋が切って落とされる！

シャーロックとジョンは、マイクロフトから匿名で“高名な方”の事件解決を依頼される。依頼内容は、アイリーンという女に撮られてしまった“不名誉” な写真を取り戻すこと。シャーロックは、アイリーンに会いに行くが、予想以上に賢く危険な女だった。彼女は写真をスマートフォンの中に保存していたが、そこに入っていたのは、依頼人ばかりか国家をも危険にさらす重大な代物だった！シャーロックと互角に渡り合うアイリーン。その勝負は想像を超える結末に！

退屈に苦しんでいたシャーロックのもとへ、ヘンリーという青年が訪ねてくる。ヘンリーは、幼少期、デボン州ダートムーアの窪地で、父親が赤い目をした巨大な犬ハウンドに襲われ殺されるのを目撃したという。ダートムーアにはバスカヴィルという軍の基地があり、そこでは化学兵器の開発も行われていた。ヘンリーは再びその場所で父親を殺した巨大なハウンドの足跡を見たと言うのだ。事件を追うシャーロックもハウンドを目撃する。果たしてその正体とは？

シャーロックは盗まれた名画、ターナーの「ライヘンバッハの滝」を取り戻し、世間の脚光を浴びていた。そんな中、英国で最も警戒が厳しい場所であるはずのロンドン塔、イングランド銀行、ペントンビル刑務所の警備システムが同時に破られ、モリアーティが逮捕された。しかし、それは仕掛けられた罠だった。宿敵モリアーティに次第に追い詰められるシャーロック――。そして、ジョンの目の前でその悲劇は起きた…。

悪の天才・モリアーティの謀略により、“いかさま師”の汚名を着せられ、屋上から身を投げたシャーロック。あれから2年。ジョンはシャーロックと共に暮らしたベーカー街221Bの部屋を出て、メアリーと恋におち真剣に結婚を考え始めていた。ついに、ジョンがメアリーへプロポーズしようとしたとき、現れたのは、なんと、死んだはずのシャーロックだった！なぜ生還できたのか――？その驚愕のトリックを目撃せよ。

ジョンから「結婚式のベストマン(新郎付き添い人)になってくれ」と頼まれたシャーロック。高機能社会不適応者のシャーロックがまさかの感動的なスピーチを披露する。そしてジョンとの冒険談〈血まみれの衛兵事件〉と〈カゲロウ男事件〉を語り出す。ところがその二つの事件には、今まさに結婚式場で起ころうとしている殺人事件の手掛かりが…。スピーチが進むにつれ迫りくる危機。その標的とは一体何なのか？

シャーロックはスモールウッド議員から夫が過去に未成年の女性に送った恋文をネタに脅迫されていると相談を受ける。脅迫者は新聞社のオーナーであり、裏の世界では“恐喝の帝王”と恐れられるマグヌセン。恋文を盗み出そうとマグヌセンのオフィスに忍び込んだシャーロックとジョン。しかし、そこには思いがけない先客がいた。シャーロックが見たのは…？そして、衝撃の決断をするシャーロックの運命の行方は？